Wstęp i cel pracy
Radiofarmaceutyki znakowane galem-68 są coraz częściej stosowane w diagnostyce z użyciem metody PET/CT. Tendencja ta wynika z łatwości do tworzenia wiązań koordynacyjnych, dobrych właściwości biologicznych oraz właściwości fizycznych emitowanego promieniowania i czasu półrozpadu galu-68 [1]. Wykorzystywane obecnie jako źródło galu-68 generatory 68Ge/68Ga są mało dostępne, bardzo drogie oraz mało wydajne – niska aktywność galu-68 w eluacie. W ostatnich latach obserwujemy rosnące zainteresowanie nowymi metodami otrzymywania galu-68 z użyciem cyklotronu medycznego w reakcji jądrowej 68Zn(p,n)68Ga, tu z kolei można wyróżnić dwa sposoby otrzymywania galu-68: pierwszy to naświetlanie roztworu cynku-68, tzw. tarcza ciekła [2] oraz drugi to naświetlanie cynku-68 w formie czystego metalu, tzw. tarcza stała [3]. W Centrum Produkcji Radiofarmaceutyków VOXEL S.A w Krakowie podjęliśmy prace zmierzające do opracowania technologii produkcji chlorku galu-68 z wykorzystaniem cyklotronu, poprzez naświetlanie tarczy stałej.
Materiały i metody
Do otrzymywania galu-68 wykorzystano system ALCEO metal (COMECER, Włochy) na który składają się syntezer TADDEO, moduł elektrodepozycji EDS, moduł chłodzenia CS oraz moduł naświetlania PTS, zainstalowany w jednym z portów cyklotronu PETrace (GE, USA). Materiał tarczowy (cynk-68, IE = 98,8%, ISOFLEX, USA) nanoszono elektrolitycznie na oprawkę tarczy stałej o podłożu platynowym w module EDS. Tak przygotowaną oprawkę wysyłano przy użyciu poczty pneumatycznej do naświetlania protonami w module PTS. Po naświetlaniu przesyłano ją do modułu EDS, celem rozpuszczenia materiału tarczowego w 10 M kwasie solnym. Otrzymany roztwór oczyszczano z użyciem kartridży jonowymiennych (TRISKEM, Francja) w module TADDEO. Elucję z kartridży prowadzono kwasem solnym o stężeniach 2 M oraz 0,1 M. Otrzymany produkt, roztwór chlorku galu-68 w rozcieńczonym kwasie solnym poddawano analizom z wykorzystaniem kalibratora dawki, pH-metru, spektrometru gamma, żelazo i cynk oznaczano przy pomocy pasków kolorymetrycznych.
Wyniki
| SERIA | CYKLOTRON prąd[µA] | Czas naświetl. [min] | Ilość Zn-68 [mg] | Aktywność po oczyszczaniu [GBq] |
Aktywność EOB [GBq] |
|---|---|---|---|---|---|
| 68GaCl3041119A | 45 | 180 | 74 | 32,071 | 43,616 |
| 68GaCl3051119A | 45 | 160 | 52 | 19,64 | 35,589 |
| 68GaCl3181119A | 45 | 180 | 79 | 36,011 | 47,981 |
| PARAMETR | pH | Czas półrozpa- du |
Identyfikacja | Zawartość gal-67 | Inne zanieczy- szczenia radio-nuklidowe |
Zawartość Fe, Zn |
|---|---|---|---|---|---|---|
| WYMAGANIA | < 2,0 | 62 – 74 min | Widoczne piki o energiach 0,511 MeV; 1,077 MeV i/lub 1,022 MeV i/lub 1,883 MeV | < 2 % | < 0,1 % | < 10 µg/GBq |
| 68GaCl3041119A | 0,82 | 70,02 min | zgodny | 0,027 % | 1,6•10-8 % | < 0,22 µg/GBq |
| 68GaCl3051119A | 0,74 | 69,6 min | zgodny | 0,032 % | 8,2•10-9 % | < 0,36 µg/GBq |
| 68GaCl3181119A | 0,82 | 70,8 min | zgodny | 0,040 % | 2,3•10-8 % | < 0,20 µg/GBq |
Otrzymane wyniki zebrano w powyższych tabelach. Ilość otrzymywanego izotopu galu-68 zależy od ilości izotopu macierzystego cynku-68, przykładanego prądu protonów w cyklotronie oraz czasu naświetlania. Jedynym zanieczyszczeniem którego nie da się uniknąć w wybranej metodzie jest gal-67 powstały bądź z cynku-67 w reakcji 67Zn(p,n)67Ga bądź cynku-68 w reakcji konkurencyjnej 68Zn(p,2n)67Ga. Jak widzimy suma wszystkich innych zanieczyszczeń radioizotopowych jest na poziomie śladowym.
Podsumowanie
Uzyskano chlorek galu-68 o aktywności 19,6 – 36,0 GBq, znacznie wyższej niż maksymalna aktywność możliwa do uzyskania z nowego generatora 68Ge/68Ga (1,85 GBq) [4]. Otrzymany przez nas roztwór charakteryzuje się wysoką czystością radionuklidową i chemiczną i może być stosowany do znakowania różnych związków o pożądanych właściwościach farmakokinetycznych, służąc jako prekursor do otrzymywania radiofarmaceutyków znakowanych galem-68. Obecnie podjęto dalsze prace nad optymalizacją procesu produkcji oraz wdrożeniem produkcji w system Dobrej Praktyki Wytwarzania GMP.
Literatura
[1] Kilian, K. „68Ga-DOTA and analogs: Current status and future perspectives” Reports of Practical Oncology and Radiotherapy, 19, 2014, 13–21, Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5394743/
[2] Pandey, M. „Cyclotron production of 68Ga via the 68Zn(p,n)68Ga reaction in aqueous solution” American journal of nuclear medicine and molecular imaging, 4 (4), 2014, 303–310, Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4074496/
[3] Lin, M. „Production of curie quantities of 68Ga with a medical cyclotron via the 68Zn(p,n)68Ga reaction” Applied Radiation and Isotopes, 133, 2018, 1-3, Available: https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2017.12.010
[4] Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta, GalliaPharm, 0,74 -1,85 GBq, generator radionuklidu Galu (68Ga) chlorku roztwór. Data aktualizacji ulotki: 12/2018.
M. Jagodziński, J. Boratyński,
Centrum Produkcji Radiofarmaceutyków VOXEL S.A, ul. Wrocławska 1-3, 30-006 Kraków,
Wydział Chemii, Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych, Uniwersytet Warszawski, ul. Żwirki i Wigury 101, 02-089 Warszawa
Projekt finansowany w ramach środków Regionalnego Programu Operacyjnego Województwa Małopolskiego na lata 2014 – 2020 w ramach 1 Osi priorytetowej „Gospodarka wiedzy”, Działanie 1.2 „Badania i innowacje w przedsiębiorstwach”, Poddziałanie 1.2.1 „Projekty badawczo-rozwojowe przedsiębiorstw” nr projektu: RPMP.01.02.01-12-0609/18-00 p.n. „Przeprowadzenie prac rozwojowych mających na celu wdrożenie innowacyjnej technologii nowej linii radiofarmaceutyków”
- 318 odsłon
Dodaj komentarz